Βασισμένη σε νουβέλα του Νικολάι Λεσκόφ, η Λαίδη Μάκβεθ του Μτσενσκ ασχολείται με τη θέση της γυναίκας στην επαρχιακή προεπαναστατική Ρωσία. Ταυτόχρονα, ο Σοστακόβιτς σατιρίζει με μεγάλη οξυδέρκεια θεσμούς της ίδιας εποχής, όπως η εκκλησία και η τσαρική αστυνομία. Η υπόθεση αφορά την Κατερίνα Ισμαήλοβα, σύζυγο ευκατάστατου εμπόρου, η οποία νιώθει παραμελημένη και εγκλωβισμένη στον γάμο της. Ερωτεύεται έναν από τους εργάτες του αγροκτήματός της και για χάρη του φτάνει ως τον φόνο του πεθερού και του συζύγου της. Η Κατερίνα παντρεύεται τον αγαπημένο της, όμως οι φόνοι αποκαλύπτονται και το ζευγάρι συλλαμβάνεται. Στον δρόμο για τη Σιβηρία η Κατερίνα αρπάζεται με μια νέα υποψήφια ερωμένη του συζύγου της και μαζί της παρασύρεται από τα παγωμένα νερά του ποταμού.

`

Η όπερα πρωτοπαρουσιάστηκε σε ένα από τα παλαιότερα λυρικά θέατρα της Ρωσίας, το Μιχαηλόφσκι, τότε Μικρό (Μάλυ) Λυρικό Θέατρο του Λένινγκραντ, στις 22 Ιανουαρίου 1934 και λίγο αργότερα στο Θέατρο Τέχνης Στανισλάφσκι της Μόσχας. Το έργο αμέσως έγινε δεκτό με ενθουσιασμό και στις δύο πόλεις και καταγράφηκε ως ένα μουσικό αριστούργημα. Η σαφής, δίχως περιστροφές αναφορά στο σεξ και η απροκάλυπτη βία προσέδιδαν στην όπερα ρεαλισμό που μέχρι τότε δεν είχε δει το λυρικό θέατρο. Η μουσική γλώσσα του Σοστακόβιτς, άμεση, συμπυκνωμένη, εύστοχη, ήταν επίσης πρωτόγνωρη. Η εντυπωσιακή ανταπόκριση του κοινού ανέδειξε αμέσως την όπερα ως τη σημαντικότερη της σοβιετικής περιόδου. Λίγους μήνες αργότερα, στις 26 Δεκεμβρίου 1935, το έργο ανέβηκε στο Μπολσόι της Μόσχας.

Στις 26 Ιανουαρίου 1936 την παράσταση παρακολούθησε ο Ιωσήφ Στάλιν, ο οποίος όμως αποχώρησε πριν το τέλος του έργου. Δύο μέρες αργότερα, η εφημερίδα Πράβντα, επίσημο όργανο του Κομμουνιστικού Κόμματος της Σοβιετικής Ένωσης, δημοσίευε άρθρο με τίτλο «Σύγχυση αντί για μουσική: Σχετικά με την όπερα Λαίδη Μάκβεθ της περιοχής Μτσενσκ». Το κείμενο καταδίκαζε τη μουσική της όπερας με χαρακτηρισμούς όπως «φορμαλιστική», «μικροαστική», «τραχιά», «χυδαία» και ήταν ανυπόγραφο – σήμερα θεωρείται βέβαιο ότι το κείμενο αυτό είχε λάβει την έγκριση του Στάλιν. Το πλήγμα ήταν μεγάλο, καθώς ο γεμάτος ορμή και σχέδια Σοστακόβιτς, ο οποίος δεν είχε συμπληρώσει ακόμα τα τριάντα του χρόνια, δεν ολοκλήρωσε καμία άλλη όπερα μέχρι τον θάνατό του, παρότι άφησε προσχέδια για αρκετές.